Когда Саре было 2 года, семья переехала в Гонолулу (Гавайские острова), где она выросла. Мать Валери Уэйн работала преподавателем английского языка в Гавайском университете, отец Дэвид Кэллис — профессор юридического факультета университета. Дедушка Сары сменил фамилию на Уэйн, после того как увидел фильм Джона Уэйна. Уэйн — это псевдоним Сары, девичья фамилия её матери. Сара училась в частной школе Пунахоу, в Дартмутском колледже в Гановере, штат Нью-Гэмпшир, затем в консерватории Национального театра в Денвере, получив в 2002 году степень магистра изобразительных искусств.

Первой её ролью была эпизодическая роль Кейт О’Мэлли в сериале «Queens Supreme» (2003). В том же году снялась в сериалах «Закон и порядок», «Порочная сеть» и «Тарзан».

В 2005—2009 годах снималась в телесериале «Побег» в роли доктора Сары Танкреди. Когда Сара Уэйн Кэллис узнала, что её героиню в «Побеге» зовут тоже Сара, она попросила продюсеров изменить имя героини, но ей было отказано. Снялась в фильмах «Пророчество Селесты» (2006) и «Шёпот» (2007) с Джошем Холлоуэем. Также снялась в одном эпизоде сериала «Доктор Хаус». Была приглашена в сериал «Ходячие мертвецы».

21 июня 2002 года вышла замуж за Джоша Винтерхольта (Josh Winterhalt), с которым познакомилась ещё в Дартмутском колледже. В июле 2007 года у них родилась дочь Кеала.